基因组不稳定性是癌症的一个关键标识，其中组蛋白去甲基化酶KDM6A的缺失虽与肿瘤风险增加有关，但其如何维持基因组稳定性的作用机制尚不明晰。四川大学韩俊宏团队的一项最新研究，发布在《Nucleic Acids Research》上，揭示了KDM6A通过与SND1蛋白质的互动，独立于其去甲基化酶活性，维护基因组稳定性的新机制。这种互动促进了保护性染色质状态的形成，保护新生DNA免于复制过程中的故障，涉及到RPA和Ku70蛋白在新生DNA链上的招募。研究还指出，KDM6A的SUMOylation修饰能增强这种互动，而特定的KDM6A突变则显著减弱这一效应。

缺失KDM6A或SND1，会导致特定组蛋白修饰的异常累积，减少了Ku70和H3K4me3在新生DNA上的结合，从而增强了细胞对基因毒素的敏感性和基因组不稳定性。在食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞模型中，减少KDM6A或SND1的表达，同样增加了对化疗药物的敏感度。值得注意的是，研究发现的KDM6A特定突变在ESCC患者中与增强的基因毒素抵抗性相关，它们通过促进与SND1的结合来实现这一效果。

基因组稳定性对于细胞存活及防止肿瘤发展至关重要，涉及复杂的机制确保DNA准确复制和细胞分裂。染色质重塑因子在此过程中扮演重要角色，KDM6A作为其中之一，其在复制压力下的功能对于理解及应对基因组不稳定和化疗耐药性具有重要意义。复制压力下，KDM6A与SND1的协作保护新生DNA，防止其受损，揭示了维持基因组稳定性的一个新视角。

总而言之，这项研究强调了KDM6A与SND1相互作用在维持基因组稳定性和影响癌症化疗耐药性中的核心作用，提示针对这一互动的策略可能成为克服化疗耐药的新途径。同时，它也为理解染色质重塑因子在复制叉保护和DNA损伤响应中的复杂机制提供了深入见解。